Объединив вычислительный анализ больших данных с экспериментальным тестированием в лаборатории, исследователи Детской больницы Филадельфии (CHOP) определили события редактирования РНК, которые влияют на экспрессию генов и, в свою очередь, на фенотипическое проявление этой экспрессии. Анализируя так называемое редактирование РНК A-to-I, при котором аденозин молекулы РНК химически модифицируется в инозин, исследователи описывают, как изменение одного нуклеотида путем редактирования РНК может иметь большие последующие эффекты. Результаты были опубликованы сегодня в Genome Biology .
«Миллионы сайтов редактирования РНК A-to-I были идентифицированы в человеческом транскриптоме, но функции большинства событий редактирования РНК неизвестны», — сказал И Син, доктор философии, директор Центра вычислительной и геномной медицины. ЧОП и старший автор исследования. «Понимание того, как редактирование РНК влияет на экспрессию генов и фенотип, может помочь нам раскрыть генетическую основу многих состояний человека».
Доктор Син и его команда изучали функции редактирования РНК через призму генетической изменчивости человека или различия, которые возникают у людей примерно в 1 из 1000 пар оснований ДНК, влияя не только на то, как геныэкспрессируются, но также как обрабатываются информационные РНК (мРНК). Исследователи проанализировали сопоставленные генетические и транскриптомные данные 49 тканей у 437 человек, в общей сложности примерно 8000 человеческих образцов из проекта NIH Genotype-Tissue Expression (GTEx), в поисках событий редактирования РНК A-to-I, которые связаны с генетическими изменениями. различия среди людей. Они использовали подход, включающий картирование локусов молекулярных количественных признаков (QTL), которое сопоставляет молекулярные признаки с генотипами, чтобы найти генетические эффекты на регуляцию генов. Молекулярные исследования QTL могут дать ключ к разгадке генетических механизмов, управляющих биологическими процессами.
Используя этот подход, исследователи идентифицировали 3117 уникальных событий редактирования РНК, связанных с генетической изменчивостью. Удивительно, но 14% этих QTL, редактирующих РНК, также были связаны с генетической изменчивостью экспрессии генов. Сравнивая свои данные с доступными данными полногеномного исследования ассоциации, они обнаружили, что подмножество этих QTL, редактирующих РНК, также были связаны со сложными признаками или заболеваниями в человеческой популяции.
Чтобы понять, почему вариации редактирования РНК могут быть связаны с вариациями экспрессии генов, исследователи сосредоточились на микроРНК, классе небольших некодирующих РНК, которые могут регулировать экспрессию генов, связываясь с комплементарными последовательностями в мРНК и вызывая разрушение связанных молекул мРНК. Исследовательская группа обнаружила, что определенные микроРНК деградируют или не разрушают свои целевые мРНК, в зависимости от того, остается ли данный сайт редактирования РНК в мРНК неотредактированным как аденозин (A) или отредактированный как инозин (I). Если такой сайт редактирования РНК регулируется генетической изменчивостью человека , это может запускать каскад последующих событий, изменяя стабильность и количество критических молекул мРНК и, следовательно, фенотипы, на которые влияют эти молекулы мРНК.
Загрузка...
